（JPEC研修） 病態と薬理を理解して薬学的ケアを実践する－肺がん－


フォシーガは、2型糖尿病だけでなく1型糖尿病にも適応があり、慢性心不全や慢性腎臓病の治療にも使用される薬剤です。血糖降下作用がインスリンに依存しないため、単独で用いる場合は低血糖の発生リスクが低いとされています。糖尿病の有無に関係なく左室駆出率の低下した慢性心不全に適しており、標準的な治療に追加することで予後の改善が期待できます。また、食事の影響を受けないため、食前でも食後でも服用できるという利点もあります。


選択的SGLT2阻害薬フォシーガ（一般名：ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物）について、標準治療を受けている慢性心不全に対する追加承認を、2020年11月27日に取得したことをアストラゼネカと小野薬品工業が発表した。慢性心不全治療薬として国内で最初に承認されたSGLT2阻害剤となる。本承認は、2型糖尿病合併の有無にかかわらず、左室駆出率が低下した慢性心不全（HFrEF）を対象とした第III相DAPA-HF試験の結果に基づく。添付文書の「効能又は効果に関連する注意」には、左室駆出率が保たれた慢性心不全（HFpEF）における本薬の有効性及び安全性は確立していないため、HFrEFに投与する旨、記載されている。

フォシーガは、心血管死または心不全による入院を含む心不全の悪化による複合リスクを統計学的に有意に低下させた、初めてのSGLT2阻害薬である。第III相DAPA-HF試験において、標準治療との併用で主要複合評価項目をプラセボと比べて26％低下させた。また、主要複合評価項目の構成項目である心血管死および心不全の悪化の両方において、全体的にリスクを低下させた。試験期間中、フォシーガ投与群では患者21例ごとに1件の心血管死、心不全による入院、または静脈注射による心不全治療につながる緊急受診を回避した。また、本試験における安全性プロファイルは、これまでの安全性プロファイルと一致していた。

DAPA-HF試験は、フォシーガの心血管および腎に対する効果を評価する“DapaCare”という臨床プログラムの一部で、腎については第III相DAPA-CKD試験において慢性腎臓病患者の治療を検証している。さらに、第III相DELIVER試験においてHFpEF患者の治療についても検証中であり、2021年後半に結果が出ると見込んでいる。

フォシーガ添付文書に追加記載された内容

慢性心不全
ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。

左室駆出率が保たれた慢性心不全における本薬の有効性及び安全性は確立していないため、左室駆出率の低下した慢性心不全患者に投与すること。
「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療、左室駆出率等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。

フォシーガは、2型糖尿病、1型糖尿病、慢性心不全（慢性心不全の標準的な治療を受けている場合に限る）、慢性腎臓病（末期腎不全または透析施行中の場合を除く）に適応があります。
効能効果ごとの用法用量は、以下のとおりです。

フォシーガ、心不全に関する新たなエビデンスをAHA2022で発表／AZ

フォシーガ（一般名：ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物）は、ナトリウム・グルコース共輸送体（SGLT）2を選択的に阻害する薬剤です。
SGLT2とは、腎臓の近位尿細管におけるグルコース（糖）の再吸収で重要な役割を担う輸送体です。フォシーガは、SGLT2を競合的かつ可逆的に阻害してグルコースの再吸収を抑制し、尿中グルコース排泄を促すことにより、血糖コントロールを改善します。
また、体液量の補正や血圧低下、血行動態の改善などさまざまな作用により、慢性心不全や慢性腎臓病を改善する効果も期待できます。
なお、「フォシーガ（forxiga）」という名称は、患者さまのため・患者さまの家族のため・医師のためを表す「for」と、inhibit glucose absorption（糖の吸収を阻害する）の頭文字の「iga」を掛け合わせる（x）ことで、既存の血糖降下薬にはない新たな作用であることを表現しているそうです。

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EF低下心不全へのダパグリフロジン、心不全増悪・心血管死リスク大幅減／NEJM

CKDは、腎機能が低下することにより起こる重篤な進行性の疾患。腎機能の低下は、eGFRの低下、あるいは腎臓の障害を示唆する指標の変化、もしくはその両方が、最低3か月間認められた場合と定義される。CKDを発症するもっとも一般的な原因疾患は、糖尿病、、糸球体腎炎。CKDは心血管疾患有病率と高い相関を持ち、心不全や若年死のような心血管イベントの発生を増加させる。CKDの最も重篤な状態は末期腎不全（ESKD）と呼ばれ、腎障害および腎機能低下が進行し、血液透析や腎移植を必要とする状態となる。CKD患者の多くはESKDになる前に心血管系の原因によって死亡している。


日本語 急性心不全に対するサムスカとフォシーガによる併用治療の有効性と安全性：ランダム化比較試験

同社は、予定の通り進めていたフォシーガの有効性と安全性の検討の結果、フォシーガによる有益性が当初の想定よりも早期に示されたことから、今回、同試験を終了することを決定した。試験の詳細な結果は、今後の学会で発表される予定。また、同社は、予定を前倒しした申請について、各国の当局と協議を開始する。

フォシーガは、ダイエットにおいて以下のような効果を発揮することが研究や臨床試験によって示されています。 体重減少の促進

2型糖尿病の方を対象とした臨床試験では、フォシーガの服用でHbA1cが平均で0.41～0.45低下したという結果が得られています。また、別の臨床試験では、長期間にわたって安定した血糖コントロールが得られたことが報告されています。
また、インスリンによる治療で血糖コントロールが十分にできていない1型糖尿病の方を対象とした試験では、インスリンとフォシーガの併用でHbA1cが平均で0.36～0.40低下したという結果が得られています。

アストラゼネカは2022年11⽉8⽇のプレスリリースで、第III相. DELIVER試験において、フォシーガ（⼀般名︓ダパグリフロジン）.

DAPA-CKD試験は、2型糖尿病合併の有無を問わず、CKDステージ2から4、かつ、アルブミン尿の増加が確認された4,245人のCKD患者を対象に、10mg投与による効果と安全性をプラセボと比較検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験。日本を含む世界21か国で実施された。主要複合評価項目は、CKD患者における腎機能の悪化もしくは死亡（eGFRの50％以上の持続的低下、末期腎不全への進行、心血管死、腎不全による死亡）のいずれかの発生と定義。治験実施計画書およびDMC Charter（データモニタリング委員会の設置目的、役割や責任、運営手順の詳細を規定した文書）に記載してある中止（有効性）のガイドラインでは、有効性と安全性データの全体を評価し、データモニタリング委員会が試験開始当初の想定をはるかに上回る有効性による試験中止の勧告を検討するとしていた。

SGLT2阻害薬フォシーガ、日本で慢性心不全の承認取得／AZ・小野

英アストラゼネカ社は3月30日、SGLT2阻害剤フォシーガ（一般名：）の慢性腎臓病（）患者を対象とした第3相DAPA-CKD試験について、早期に終了することを発表した。今回の発表は、同剤がプラセボに対して、試験開始当初の想定を上回る有効性を示したことに基づく、独立データモニタリング委員会の勧告によるものである。

フォシーガ錠10mgの基本情報（薬効分類・副作用・添付文書など）

標準的な治療を受けている慢性心不全の方を対象とした臨床試験では、フォシーガの服用で心不全関連イベント（心血管死、心不全圧下による入院など）が26%低下しました。
つまり、標準的な治療にフォシーガを追加することで、心不全悪化のリスクや死亡がおさえられ、生命予後が改善される可能性が示唆されたということになります。

Saint Lukes Mid America Heart Instituteの循環器専門医Mikhail N

フォシーガ、2022年欧州心臓病学会総会にて心不全に関する新たなエビデンスを発表／AZ

今回の研究の目的は、アルブミン尿を合併した2型糖尿病患者さんを対象として，糖尿病治療薬であるSGLT2阻害

フォシーガ、左室駆出率にかかわらず慢性心不全の治療薬として使用可能に／添文改訂

授乳しないことが望ましい。ラットで乳汁中への移行が報告されている。 ..

標準的な治療を受けている慢性腎臓病の方を対象とした臨床試験では、標準的な治療にフォシーガを追加することで病状の悪化（腎機能の悪化、末期腎不全への進行、心血管死、腎不全による死亡）が相対的に39％低下することが示されました。この試験では、副作用についても大きな問題がないことが確認されています。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。 ..

アストラゼネカは「フォシーガ錠5mg、10mg（一般名：ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、以下フォシーガ）」の添付文書が改訂されたことを機に、「慢性心不全治療に残された課題と選択的SGLT2阻害剤フォシーガが果たす役割」と題して、2023年3月2日にメディアセミナーを開催した。

セミナーでは、はじめに阪和病院・阪和記念病院 統括院長・総長 北風 政史氏より、「慢性心不全治療の現状とDELIVER試験を踏まえた今後の展望」について語られた。

日本では、主な死因別死亡において心疾患による死亡率が年々増加しており、2021年では14.9％と、がん（26.5％）に次いで多かった。心疾患の中でも心不全は5年生存率が50％と予後が不良な疾患であることが知られている。

心不全は左室駆出率（LVEF）の値によって、3つの病態（HFrEF：LVEF40％未満、HFmrEF：LVEF40％以上50％未満、HFpEF：LVEF50％以上）に分類されるが、これまで治療法が確立されていたのはHFrEFのみであった。しかし、このたびDELIVER試験により、フォシーガがLVEFにかかわらず予後を改善するという結果が示され、添付文書が改訂された。

・幅広い層を対象にしている
組み入れ時にLVEF40％を超える患者（組み入れ前にLVEF40％以下であった患者も含む）を対象とした。
・投与開始後早い時点で有効性が示された
主要評価項目である主要複合エンドポイント（心血管死、心不全による入院、心不全による緊急受診）のうち、いずれかの初回発現までの期間は、フォシーガ10mg群でプラセボ群と比較して有意に低下し、この有意なリスク低下は投与13日目から認められた。
・LVEFの値によらず有効性が認められた
全体集団とLVEF60％未満群で、主要複合エンドポイントのうちいずれかの初回発現までの期間を比較したところ、フォシーガ群におけるリスク低下効果が同等であった。この結果から、LVEF60％以上の心不全患者にもフォシーガが有効であることが示唆された。

現在、HFpEFの薬物療法におけるSGLT2阻害薬の位置付けは、海外のガイドラインではIIa、国内ではガイドラインへの記載はない。しかし、DELIVER試験などでHFpEF治療におけるSGLT2阻害薬の知見が蓄積された今、ガイドラインによる位置付けが変更される可能性がある。

続いて矢島 利高氏（アストラゼネカ メディカル本部 循環器・腎・代謝疾患領域統括部 部門長）より「慢性心不全領域におけるダパグリフロジンの臨床試験プログラム」について語られた。

矢島氏はDAPA-HF試験とDAPA-HF/DELIVER試験の統合解析結果について解説し、DAPA-HF/DELIVER試験の統合解析によれば、LVEFの値によってフォシーガの有効性に差はないことが示されていると述べた。

今回、フォシーガの効能または効果に関する注意が、LVEFによらない慢性心不全に変更されたことで、今後、慢性心不全治療がどのように変化していくか注視したい。

■参考文献
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本試験はAstraZenecaの資金提供を受けた
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本試験はAstraZenecaの資金提供を受けた
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本論文作成に当たっては、AstraZenecaの資金提供を受けた

REIN試験，The Guangzhou試験，DAPA-CKD試験

おもな副作用として、性器感染や尿路感染（膀胱炎など）が報告されています。その他、便秘や口渇、頻尿や尿量の増加なども報告されています。
また、重大な副作用として、低血糖、腎盂腎炎、敗血症、脱水などが報告されています。重大な副作用が発生することは稀ですが、下記のような症状があらわれた場合は適切な処置を行ったり受診して治療を受けたりしてください。

前者は若い人、後者は高齢者中心に行われている。 3つの大規模臨床試験でSGLT2阻害薬の心血管疾患抑制作用を確認

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